REVIEW
大脑的复杂性、组织样本的难以获取、相关的伦理问题等，使得研究人类神经发育疾病极具挑战。由人多能干细胞衍生的3D脑类器官能够再现人类大脑的多种特征和功能，为了解人类大脑提供了全新方案。在过去的几年里，作为新兴技术的脑类器官被迅速应用于神经系统疾病表型、潜在机制、乃至药物研发等相关研究。
年1月4日，上海科技大学向阳飞教授团队为我们综述了脑类器官用于模拟人类神经发育障碍的最新进展。
脑类器官：出现与进展
干细胞子代细胞的自组织能力使其能够发育为可再现人体多种器官或组织的3D类器官。得益于干细胞生物学、发育生物学等领域的发展，脑类器官技术于年前后成功建立。与2D细胞分化或原代培养相比，脑类器官在重现细胞多样性、细胞发育3D生理环境、复杂神经网络活性等方面更能体现体内实际情况。脑类器官通常由多能干细胞发育而来，包括体细胞重编程获得的诱导多能干细胞，或者来源于早期胚胎的胚胎干细胞。由干细胞形成的拟胚体，在生物反应器或低吸附培养皿的3D培养中，经随机神经外胚层分化，或特定发育调控因子诱导，可形成不同类型的脑类器官（图1）。目前，已经建立了多种脑类器官系统，包括全脑类器官，以及可重现特定脑区的类器官，如针对大脑皮层、中脑、腹侧端脑、丘脑、下丘脑、脉络膜丛、纹状体等区域建立的类器官系统。
图1
脑类器官：神经发育疾病的模型
脑类器官技术的建立，为在体外从分子、细胞、功能水平精细跟踪人类神经发育疾病的发生机理提供了新的机遇。该体系对于了解在人类和动物中存在表型差异的疾病尤为重要。在过去的不到十年间，脑类器官被广泛用于研究多种神经发育疾病，在此过程中，该技术也与其他前沿技术如基因编辑、组学筛选、高分辨成像等密切交联。目前已成功应用脑类器官开展的神经发育疾病研究，主要包括小头症相关疾病、自闭症谱系障碍、瑞特综合征、蒂莫西综合征、结节性硬化症和唐氏综合症等。一系列研究表明，脑类器官可以作为揭示人类神经发育疾病的表型、病理机制、甚至潜在治疗的重要平台。
脑类器官可在更贴近体内的生理环境下模拟神经发育障碍。同时，由于脑类器官可由人源干细胞建立，其应用也有助于重现人类特异性发育过程。比如，编码中心体蛋白的基因CDK5RAP2，其突变会导致人脑发育障碍，病人的大脑体积与正常个体相比会明显减小。然而，同样的基因突变对小鼠大脑的体积及总体形态并无显著影响。利用3D脑类器官技术，可重现人脑发育障碍的相关表型，包括脑类器官大小的差异，并揭示人类大脑神经发育异常调控机制。此外，利用融合类器官（或称为类器官组装体），还可体外重现跨脑区发育障碍，比如蒂莫西综合症中皮层中间神经元切向迁移的异常行为及调控机制。目前，基于脑类器官系统，已发现了一系列针对不同神经发育疾病的病理机制。其中，结合体细胞重编程技术，脑类器官还可进一步展现病人个体特异性病理过程。
脑类器官已展现出助力关于人类大脑发育、疾病建模、药物发现、再生医学等研究的独特优势与重要潜力，近年来也已获得国内外广泛
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