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源于大自然的“基因魔剪”
CRISPR/Cas系统是继锌指核酸酶和TALENs技术之后的第三代基因编辑技术，也是目前最为主流的基因编辑系统，因其能够以高精度，快捷、低成本地进行基因编辑，在生物技术和医学领域被认为具有重要意义，年《科学》将它评为年度十大突破之首。该技术可应用于开发新药、农产品、转基因生物等，或作为控制病原体和害虫的手段，还有潜力治疗遗传性疾病，以及由体细胞突变引起的疾病（如癌症）。
CRISPR/Cas系统可以说是源于大自然的“基因魔剪”，它是生命进化历史中，微生物用来抵抗病毒等外源遗传物质入侵的一种获得性免疫系统。这与哺乳动物的二次免疫类似，一些细菌在遭受过病毒入侵后，能够将病毒基因组中的一段序列存储到自身基因组中一段被称为“CRISPR”的序列中，当再次遇到病毒入侵时，细菌能够根据先前存储的片段识别病毒，并剪切病毒基因而使之失效。
CRISPR意为“成簇规律间隔短回文重复序列”（clusteredregularlyinterspacedshortpalindromicrepeats），是最初在大肠杆菌、古细菌等原核生物中被发现的DNA序列家族。在基因组中，该序列往往还伴随着一组同源基因，即Cas基因（CRISPR-associatedsystems）。Cas基因编码的Cas蛋白（Cas核酸酶）与CRISPR序列共同发挥作用，因此Cas蛋白与CRISPR序列一起，构成了CRISPR/Cas系统。其中应用最为广泛的是Cas9蛋白，即CRISPR-Cas9基因编辑技术。
▲CRISPR-Cas9系统作用机制图源：Cell
CRISPR基因编辑先驱JenniferDoudnaJenniferDoudna是一名美国生物化学家，年她和法国微生物学家EmmanuelleCharpentier凭借对CRISPR基因编辑技术的贡献，获得了诺贝尔化学奖。
▲JenniferDoudna图源：MarcusHanschen
在Doudna职业生涯的早期，她致力于推断RNA分子的三维结构，这让她对RNA分子的催化活性具有深刻的见解。后来她研究了某些小RNA（smallRNAs）对遗传信息的调控作用，并对CRISPR产生了兴趣。年，在波多黎各的一次科学会议上，Doudna遇到了当时在瑞典工作的EmmanuelleCharpentier，两人“一拍即合”，并就解析Cas9蛋白的结构和功能开始了深度合作。年，Doudna和EmmanuelleCharpentier共同提出CRISPR-Cas9系统可用于基因组的可编程编辑，这被认为是生物学史上最重要的发现之一。从那时起，Doudna一直是“CRISPR革命”历程中的领军人物。
年，JenniferDoudna因利用X射线晶体学技术确定核酶的结构而获得AlanT.Waterman奖；年，Doudna和Charpentier二人因CRISPR-Cas9基因编辑技术获得生命科学突破奖，同年获得格鲁伯遗传学奖，并被《时代》周刊评为年全球最具影响力人。此外，Doudna还是台湾的唐奖（）、加拿大盖尔德纳国际奖（）、和日本奖（）的共同获得者。美国历史学家兼记者WalterIsaacson为JenniferDoudna撰写了一本传记：TheCodeBreaker:JenniferDoudna,GeneEditing,andtheFutureoftheHumanRace，该书于年出版。
JenniferDoudna不仅是著名科学家，也是一名连续创业者。她与合作者联合创立了多家生物技术公司以将CRISPR基因编辑技术商业化。
CaribouBiosciences由Doudna等人创立于年，是一家处于临床阶段的生物制药公司，该公司致力于利用CRISPR-Cas9系统，为多种癌症开发基因组编辑同种异体细胞疗法，如CAR-T和CAR-NK细胞疗法。
年9月，JenniferDoudna曾与华人科学家张锋等人共同创立了EditasMedicine，这是一家利用CRISPR基因编辑技术开发罕见病疗法的公司，但由于二人的专利纠纷，年6月JenniferDoudna离开了EditasMedicine。在这之后，EmmanuelleCharpentier曾邀请Doudna加入其联合创办的CRISPRTherapeutics，该公司基于CRISPR-Cas9技术开发基因编辑治疗药物。不过在Editas经历了类似“离婚”的体验后，JenniferDoudna拒绝了Charpentier的邀请。
年，CaribouBiosciences与风险投资公司AtlasVenture联合成立了一家新的基因编辑公司IntelliaTherapeutics，该公司获得了CaribouBiosciences的专利许可，正在使用模块化基因组编辑平台，为遗传病开发基于CRISPR-Cas9的药物，并开发新的工程化细胞疗法用于癌症和自身免疫性疾病，Doudna为联合创始人之一。
ScribeTherapeutics由JenniferDoudna联合创立于年，是一家分子工程公司，通过开发新型CRISPR技术平台和递送技术，克服当前基因组编辑技术的局限性，为那些具有严重未满足医疗需求的疾病开发突破性疗法。该公司的新型核酸酶CasX更加紧凑，且可成功应用于基因编辑。
Mammoth成为CRISPR独角兽年6月，JenniferDoudna联合创立了MammothBiosciences，与前述几家公司不同的是，Mammoth创办之初致力于将CRISPR技术应用于疾病诊断，据了解，该公司开发了全球首个基于CRISPR的检测平台，期望通过按需诊断普及疾病检测。现在Mammoth还将CRISPR用于治疗用基因组编辑技术的开发，并开发新型Cas蛋白，帮助开发永久性基因治愈疗法。Mammoth可以为生命科学研究、医疗保健、农业、生物防御等提供增强的诊断和基因组编辑技术。
Mammoth的联合创始人还包括TrevorMartin、JaniceChen和LucasHarrington。这三位虽然年轻，在创办该公司时都还不到30岁，但均是行业资深的研究者。他们曾一同入选年福布斯医疗健康“30under30”榜单，也是年BusinessInsider评选的全球30名40岁以下生物医药行业青年领军人物。
CEOTrevorMartin在斯坦福大学获得计算生物学博士学位时就对诊断学产生了兴趣，他最初与JenniferDoudna通过邮件建立了联系，表明有意基于Doudna团队开发的DETECTR技术共同创办一家公司，MammothBiosciences由此诞生；
CTOJaniceChen是Doudna的学生，她正是DETECTR技术的开发者之一（她还是年北京冬奥会花样滑冰男单冠军陈巍的姐姐）；
CSOLucasHarrington也是Doudna的学生，是CRISPR-Cas14系统的发现者之一。
DETECTR技术：DETECTR技术基于CRISPR-Cas12a系统，Doudna团队发现CRISPR-Cas12a系统在剪切靶向的双链DNA的同时，Cas12的DNA酶活性会被激活，而该酶能非特异性切割单链DNA（ssDNA）。这为细胞内检测是否含有特定DNA序列提供了一个全新的思路：同时向细胞内递送靶向该DNA的CRISPR-Cas12a系统和非特异性ssDNA荧光报告基因（FQ-labeledreporter），一旦检测到目标DNA，CRISPR-Cas12a系统将被激活，同时荧光报告基因也会被降解，从而释放出荧光信号。基于此发现，该团队开发了一种可用于诊断病毒感染的新型诊断工具，并通过与等温核酸扩增技术的联用提高了灵敏度，最终命名为“DETECTR”（DNAEndonucleaseTargetedCRISPRTransReporter）。
CRISPR-Cas14系统：Doudna团队发现的Cas14序列家族编码的Cas14蛋白大小仅为40-70kDa，Cas14能够结合并剪切单链DNA上的目标序列，与Cas9不同，Cas14不需要依赖PAM序列，除了这种顺式切割，Cas14还能够不加选择地反式切割单链DNA，类似于Cas13和Cas12。他们还发现Cas14在识别单链DNA方面比Cas13或Cas12更具特异性。
根据官方信息，目前Mammoth的工作分为4个方面：基于CRISPR的SARS-CoV-2检测解决方案、基于CRISPR的分子诊断平台、基于CRISPR的精准基因编辑疗法开发、探索新的CRISPR-Cas系统。
SARS-CoV-2检测解决方案：
Mammoth最新开发的DETECTRBOOST平台是一个基于CRISPR的一站式分子诊断系统，可实现高通量、从样本到结果的一站式检测，其性能与PCR等效，并可大幅缩短操作时间。年1月，其DETECTRBOOSTSARS-CoV-2试剂盒获美国FDA授予的紧急使用授权（EUA），目前已授权与安捷伦BravoBenchCelDB自动化液体处理平台结合，用于检测疑似COVID-19个体的鼻咽或口咽拭子样本中的SARS-CoV-2RNA，这是首个将CRISPR技术与实验室自动化SARS-CoV-2检测相结合的高通量解决方案。利用该诊断系统可在每8小时轮班内完成次检测，且只需要一小时的人工操作。
值得一提的是，在需求激增、耗材短缺的背景下，Mammoth团队努力将试剂盒设计得精简高效，并与默克公司进一步优化产品配方，该试剂盒已签约由默克负责制造。
不过在诊断领域，JenniferDoudna和张锋又一次“狭路相逢”，张锋团队曾利用CRISPR-Cas13系统开发了名为“SHERLOCK”的病毒检测系统，并于年联合创立了SherlockBiosciences，其SherlockCRISPRSARS-CoV-2试剂盒也已获得美国FDA的紧急使用授权，这是FDA首次批准基于CRISPR基因编辑技术的新冠病毒检测产品，也是首次授权使用CRISPR技术进行传染病检测。Cas13系统是由张锋和EugeneKoonin使用计算生物学方法发现的，后由JenniferDoudna在加州大学伯克利分校的团队进一步表征。
分子诊断平台：
Mammoth的分子诊断平台也是基于DETECTR技术，可应用于单核苷酸多态性（SNP）检测、细菌感染检测、癌症筛查和分析、抗生素耐药性检测、病毒感染检测。该技术可搜索样本中是否存在指定疾病的特定核酸，提供可操作的临床信息。该检测系统利用经编程的CRISPR核酸酶捕获到特定的基因序列，找到目标序列后，核酸酶的剪切能力会被激活，从而产生信号，出现该信号意味着已检测出目标序列。
Mammoth在创立之时，其目标就是创建一种即时诊断工具，可以检测多种疾病，医院和家中使用，并且具有可支付性。现在该公司的DETECTR平台可以通过扩展检测项目集成到不同的产品中，简单、快速、可编程。
精准基因编辑疗法开发：
Mammoth正在利用其蛋白质发现平台中的新型CRISPR-Cas酶来实现精准的基因编辑以治疗疾病。该公司的超小型Cas14和CasΦ核酸酶家族克服了Cas9对病毒和非病毒递送方法的限制，并改变了对PAM序列的要求，有望成为治疗用基因编辑系统的候选者。潜在治疗领域有免疫肿瘤学、自身免疫性疾病、肝靶向疾病、血液病、眼科、神经病学、神经肌肉疾病、心血管疾病等。
下图左比较了Cas14a和CasΦ-2核酸酶和较常用的Cas9和Cas12核酸酶结构域（RuvC和HNH），蛋白质长度按比例绘制；下图右比较了Cas14a-c和CasΦ系统和Cas12a-e和Cas9系统的长度分布：
发现新CRISPR-Cas系统：
Mammoth正在利用其专有的蛋白质发现平台来识别新的Cas蛋白以应对当前CRISPR-Cas系统面临的挑战，扩大CRISPR-Cas技术应用范围。该公司的蛋白质发现平台包含独家宏基因组数据库和机器学习算法，以搜寻新的CRISPR-Cas系统。新的CRISPR-Cas系统可以有效避免专利纠纷
该发现过程分为4个步骤：
从环境样本中获取微生物DNA进行测序；
将“宏基因组”序列在数据库中进行编译；
利用算法在数据库中检索识别CRISPR系统的序列；
在实验室对CRISPR系统进行合成和检测。
新发现的Cas蛋白创建了一个多样化的工具包，实现新的应用。目前，Mammoth已经识别出了新的Cas蛋白家族，包括Cas12、Cas13，以及超小型的Cas14、CasΦ。这些Cas蛋白具有更好的热稳定性、更快的反应动力学、可替代的PAM序列，提供了更灵活的靶向性，且蛋白质尺寸更小，从而开辟了新的细胞递送选择。该公司可以利用这些特性进行更快、更灵敏的分子诊断检测，并为细胞和基因治疗提供有效的DNA嵌入片段。
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