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研究人员组装新型基因调控开关用于下一

基于细胞的免疫疗法是当下最具潜力的前沿方向之一。例如CAR-T疗法,已经在血液肿瘤中取得了积极的成果。面对毒副作用等仍在面临的挑战,下一代细胞疗法正在追求精确、可控的治疗方案。

温度作为代谢过程的重要环境条件,很早就已经应用在代谢调控中。

“内源性的温度传感器,比如离子通道(ionchannels)和热休克启动子(heat-shockpromoters),只有在超过这个范围(37度-40度)的有害温度下才能完全激活,这使得它们不适合医疗应用。”MartinFussenegger团队的最新研究中这样表述。

该团队近日在ADVANCEDSCIENCE发表了题为“GeneticallyEncodedProteinThermometerEnablesPreciseElectrothermalControlofTransgeneExpression”的论文介绍了其最新研究:一种基因编码的蛋白质温控开关,称为HEAT(humanenhancedgeneactivationthermometer),通过把突变的卷曲螺旋(coiled-coil)温度响应蛋白质传感器和一个合成的转录因子相连接,可以在体温37-40℃时就被激活。

MartinFussenegger是苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系(D-BSSE)生物技术与生物工程教授,他的研究侧重于哺乳动物细胞工程,尤其是组装处理复杂控制和闭环表达逻辑的合成基因回路,以及生产与宿主代谢相连、并有可能纠正代谢紊乱的植入工程细胞。

他成立了一个生物技术与生物工程研究小组,研究合成生物学在人体治疗中的策略。研究方向除了此项研究所在的合成基因开关以外,还包括可编程i/o关系的合成受体、免疫拟态细胞、基于细胞的诊断等等。

MartinFussenegger(来源:AIChE)

人类的体温维持在37°C左右,但在重病患者高烧期间,体温可能会升至40°C或更高。然而,内源性温度传感器,如离子通道和热休克蛋白,只有在高于此范围的温度下才能完全激活,这使得它们不适用于医学治疗。

研究人员把突变的卷曲螺旋(coiled-coil)温度响应蛋白质传感器和一个合成的转录因子相连接,可以在体温37-40℃时就被激活。

HEAT作为细胞治疗的基因编码温度操作控制器的特性(来源:论文)

一个经过基因改造的HEAT人单克隆细胞系FeverSense被打造出来,经证实,它作为一种发热传感器,可以在体外和体内依赖于温度和暴露时间触发报告基因(reportergene)表达。

研究人员设计了一个能稳定表达胰岛素信号的微囊化功能细胞的1型糖尿病小鼠模型,并且装备了皮下植入和局部加热贴片,用以施加类似人体温度的热量。通过诱导胰岛素释放,恢复正常血糖来进行概念验证。

“因此,HEAT似乎适合于实际的电热控制细胞疗法,也可能成为下一代治疗发热相关症状的潜在疗法。”摘要中表述。

该团队认为,与现有的温度响应传感器相比,HEAT具有以下优势:

它可以通过在人类认为愉快的温度下进行简单的局部加热来激活,并且将治疗与积极的感觉相结合可以提高患者的依从性;

它可以精确地感知和区分37到40°C之间的发烧范围温度,具有亚度精度,能够检测生理温度变化;

它在温度降低后迅速恢复到基线活性,而内源性转录因子(如HSF1或NFAT)在刺激后显示出延长的活性。




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