三、技术应用前景
1.胚胎发育
在配子、合子和早期胚胎发育过程中，基因组的三维空间构象及其功能的解析是一个亟待解决的生物学问题。在胚胎发育早期，表观遗传重编程会影响基因调控的精确性。探究重编程过程中三维基因组的变化，以及表观遗传学信息在早期胚胎发育中遵循什么样的遗传机制和规律，是解决上述问题的关键。
哺乳动物的染色质多层级结构在早期胚胎发育过程中逐渐建立，并发生动态重排，从而调控DNA复制和修复、转录、X染色体失活等过程。染色质高级结构塑造了胚胎发育过程中基因表达的调控密码，调控细胞分化和命运决定。
通过多组学高通量测序联合分析获得的大量交互数据，可用于基因组三维结构的解析，从而实现对染色质空间构象、信号传导通路、转录因子调控机制、基因表达机制、机体生长发育机制等问题的深入研究。
2.衰老
细胞衰老是在多种作用下(如DNA双链断裂或癌基因激活等)一种不可逆的细胞变化，在形态学上表现为细胞结构的退行性变化，在生理学上的表现为功能衰退与代谢低下。细胞衰老过程中，也伴有染色质三维结构的变化，研究人员结合多能干细胞定向分化技术、基因组靶向编辑技术，以及表观遗传组分析技术揭示了异染色质的高级结构失序是人类干细胞衰老的驱动力之一，为延缓和防治衰老相关疾病提供了新的潜在靶点和思路。
3.肿瘤
癌症是一种致死率极高的恶性疾病。在正常细胞转变为肿瘤细胞的多阶段转化过程中，基因组常发生各种突变，如点突变、小片段的插入和缺失、染色质拷贝数变异和重排等。这些突变可能会造成基因组三维结构变异，如染色质区室转换、拓扑关联结构域及染色质环结构改变等，这些变异可能会导致原癌基因或抑癌基因表达异常，使细胞表现出永生化等恶性特征。随着有关癌症与染色质空间结构变异关系研究的深入，以染色质高级结构为靶点的癌症治疗策略逐渐成为研究热点。
科学家们对各类癌症的研究仍处于初级阶段，对其发病机制了解甚少，随着3C及其衍生技术和NGS的发展，科学家们可以通过更高的通量、更高的效率分析癌细胞的染色质三维结构变化，进一步探究癌症发生机制。
通过对多种肿瘤的病例研究发现，绝大多数癌症中有增强子被激活的现象。进一步检测增强子与癌基因之间的相互作用，发现其相互作用是通过特定的TADs形成的，原本线性距离非常远的调控因子可以通过染色质折叠成三维结构，达到空间上的近距离接触，从而导致癌症发生。目前，三维基因组在癌症细胞特异性研究上取得了一定的研究成果，包括对于肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、骨髓瘤等恶性肿瘤的发病肿瘤发生机制的探究。
在肿瘤研究中，空间转录组能够提供细胞、基因的位置信息，目前应用于肿瘤微环境、肿瘤异质性、肿瘤发生发展等多方面的研究。目前空间转录组可以有效提高对乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等肿瘤的诊断率，随着空间转录组的不断发展与完善，将会为肿瘤的诊断和治疗提供更加精确且完善的空间信息，从而促进精准医疗和个体化治疗方案的实施。
4.神经疾病
神经精神疾病是由于神经系统障碍导致大脑功能性活动紊乱，造成人的认知、情感、行为和意志等活动异常。大量与人类疾病相关的基因位于特定的调控区域，这些区域的调控元件可以通过调节基因表达水平，改变或破坏转录网络从而导致复杂疾病的发生，其中许多复杂的神经精神疾病的发生就与调控元件的变化有关。
脑神经系统的功能与空间组织有密切的联系，神经元胞体位置、树突结构和轴突投射决定了其功能，想要完全了解大脑的功能、发育和疾病，需要将细胞类型与形态、生理和行为联系起来。目前，空间转录组能够在组织中定义细胞类型，同时能够获得细胞形态、活性或连接性等信息，因此空间转录组技术在大脑的研究中极具研究潜力。目前空间转录组在大脑中的研究已经逐渐展现了其特有的优势，随着技术的发展，将更有利于对脑细胞类型及其定位有更深入的了解，更有利于诊断和治疗脑部疾病。
四、空间多组学代表性公司
1.10xGenomics
10xGenomics成立于年，是一个综合的单细胞测序技术平台，可以应用于多种单细胞测序上，包括Singlecellgeneexpression,SinglecellImmuneProfiling,SinglecellCNV,SinglecellATAC。
10xVisium空间转录技术由年收购瑞典的SpatialTranscriptomics发展而来，经过后续优化改进，于是有了现在的10xVisium，于年推出。
公司于年9月在纳斯达克上市，年实现收入4.9亿美元，当前市值91亿美元。
2.NanoString
NanoString成立于年，公司总部位于美国。
NanoString拥有两大技术平台，旗舰产品数字化条码检测系统nCounter和年最新发布的数字化空间多靶标原位分析系统(GeoMxDigitalSpatialProfiler,DSP)。nCounter技术一次可以检测多至种目标DNA、RNA和蛋白，该技术已经广泛应用于各类转化医学研究项目，有接近篇的已发表文献。年发布GeoMxDSP通过空间组学技术，用于组织切片空间原位高通量蛋白和基因的表达检测，可以在单张组织切片(FFPE和FF)上一次性检测多达96个蛋白的原位表达水平，也可以检测个以上RNA基因靶点的原位表达水平。
与10xVisium相比，GeoMxDSP工作流程更加自动化，一天可以处理10-20张切片，对于样本质量要求低，无需高质量的RNA，缺点是灵活性较低、专用平台，抗体和探针的设计明确针对肿瘤免疫和神经科学的具体应用。
图表13GeoMx平台工作原理
NanoString于年6月在纳斯达克上市，当前市值17.71亿美元。
3.AKOYA
AKOYA成立于年，总部位于美国，专注于空间生物学及组织微环境分析。公司目前有两个主要的技术平台，PhenoCycler解决方案（原CODEX）和Phenoptics解决方案。
PhenoCycler-Fusion能够对数百万个细胞进行空间表型分析。在单个完整组织切片中绘制数百万个细胞及其相互作用有助于发现稀有细胞类型、细胞邻域和空间功能状态。PhenoImager仪器由专有的多光谱成像(MSI)技术提供支持，是快速定量数字病理成像平台，可实现大规模快速准确的空间表型分析。
AKOYA于年4月在纳斯达克上市，当前市值4.74亿美元。
4.Vizgen
Vizgen成立于年，专注于开发下一代空间解析单细胞转录组学的生物医药公司。
公司核心技术为多重抗误差矫正荧光原位杂交技术（multiplexederror-robustfluorescenceinsituhybridization,MERFISH）平台，该技术由著名华人科学家庄小威博士和哈佛大学理学教授DavidB.Arnold博士的实验室开发。庄小威博士曾在哈佛大学实验室开发了超分辨率成像技术（STORM），打破了传统显微镜因为光学衍射而出现的分辨率极限。这一技术让以分子水平的分辨率观察细胞内的分子互动成为可能。
年2月，公司获得了万美元A轮融资，年4月完成了万美元的B轮融资，融资由NovalisLifeSciencesLLC和NorthpondVentures共同牵头。
图表14Vizgen产品展示
5.晨星基因
来自中国的晨星基因成立于年，专注基于生物分子成像的空间多组学技术平台及临床应用。
公司基于清华大学和美国约翰霍普金斯大学的技术和专利，开发了以下产品：
（1）基于FISH（荧光原位杂交）系列技术、尤其是清华大学的专利Tn5-FISH技术，进行癌症筛查、开发相关试剂盒、三维基因组（染色质互作）的成像、空间转录组的成像。有效弥补了目前FISH技术的不足，填补了染色质的短距离相互作用的成像不足；
（2）偏振超分辨成像系统及算法。是国内第一家既能自己做基于成像的空间多组学，又拥有超分辨成像技术的公司。
五、结语
在胚胎学、神经学以及肿瘤免疫学中，组织的空间信息及细胞的组成对于研究疾病以及组织发育过程有着重要意义。肿瘤微环境的复杂性和样本异质性更是当前肿瘤免疫研究及转化医学面临的重大挑战。
目前，绝大部份的关于分子诊断或者生物标志物的临床应用，往往是基于单一组织活检。然而当癌组织与癌旁组织在同一组织活检中无法分离，导致可能具有重要诊断指示的生物标志物难以被发现。
空间多组学在生物学各个领域中正得到更加广泛的应用，在癌症发生机制的研究上取得了阶段性成果，但仍处于初级阶段。将目前获得的阶段性数据转化为具有临床应用价值的研究成果，是空间多组学研究需要解决的重点问题。
在未来，无论是转化医学抑或是临床医学，都需要对组织的空间信息进行进一步的细分和探索，而该领域必将涌现出越来越多的生物科技企业。
参考资料：
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4.危莹，张小丹，胡苗苗，吴忠琴，程酩，郭妍．空间转录组技术最新进展．生物化学与生物物理进展.
5.孙佳鑫，苏依拉·其木格，刘芳远，苏秀兰.,41(10):-
6.Nature年度技术：空间转录组再次“引爆”科研界之研究进展盘点（附思路详解）,百迈客生物
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