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医药行业mRNA产业链专题研究第三代核酸

(报告出品方/作者:中信证券,朱奕彰)

1.mRNA技术及其发展历程

第三代疫苗技术,高有效性+低生产成本+高安全性+快研发速度

mRNA疫苗的优势:有效性高:激活体液免疫和细胞免疫,免疫原性强,且可表达多种抗原。研发周期短:平台技术复用性强,更有效应对突发疫情和病毒变异。低生产成本+快生产速度:体外转录(IVT)合成制备,无需细胞培养和动物源基质,生产线可复用。安全性高:不存在潜在宿主感染风险或整合到宿主细胞基因组中的诱变风险,自我降解可通过正常生理过程代谢。劣势:稳定性差,一般疫苗储存温度是2~8摄氏度,BNTb2/mRNA-为-70/-20摄氏度,运输和储存成本高。

递送技术+核苷修饰技术发展,带动mRNA技术落地

mRNA发现于年,历经半世纪科学探索,21世纪初起步商业化研发,年核苷修饰技术验证,年首个使用LNP递送的mRNA肿瘤免疫疗法临床试验,年LNP-mRNA的流感疫苗、蛋白替代、个性化肿瘤疫苗临床试验,年LNP-mRNA新冠疫苗上市。

2.mRNA疫苗生产过程及产业链龙头概览

上游原材料市场规模约亿元,国产替代空间广阔

年新冠mRNA疫苗上游原材料市场规模约亿元。以Modernag/剂的新冠mRNA疫苗为例,1剂mRNA售价约20美元,毛利率82%,生产成本约为3.6美元;Moderna、BioNTech新冠疫苗原材料成本占比分别为55.9%和41.7%,考虑到其定价接近,按照年销售额进行加权平均得到mRNA疫苗原材料成本占比约为51%,对应每剂mRNA疫苗生产成本1.84美元;Moderna、BioNTech新冠疫苗年销售量分别为8.07亿剂、26亿剂,合计约34亿剂,对应上游原材料市场规模约63亿美元,按照年度期末汇率换算,约为亿人民币。

核酸序列修饰技术

mRNA序列优化设计:提高mRNA疫苗的稳定性和翻译效率。密码子优化:5’帽子修饰,3’尾巴修饰,假尿嘧啶替换,低丰度稀有密码子替换为高丰度常见密码子,增加CG含量等。mRNA二级结构优化:基于目标蛋白质的高级结构来优化氨基酸序列,使其能够高效折叠或形成特定构象。

新冠病毒目标抗原单一明确(S蛋白),mRNA结构较简单且研发时间短,核苷修饰难度相对较低且产品间相似度高;随着mRNA技术应用于多抗原领域和蛋白替代优化领域,核苷修饰技术有望成为产品差异化重要因素。

设计-筛选-检测-优化:AI+高通量验证;与AI科技公司合作构建数据和算法壁垒。新冠疫苗全长刺突蛋白有个氨基酸,可供选择的mRNA序列数量达到10的次方;随着氨基酸数量的增多,可供选择的mRNA序列数量指数级增加。

递送载体技术

递送载体为目前mRNA疫苗主要研发壁垒,LNP为主流递送系统,具备专利壁垒,自研LNP集中在阳离子脂质结构优化和LNP组分优化两方面。阳离子脂质:LNP核心成分,在酸性环境下携带正电荷,与携带负电荷的mRNA结合。胆固醇:提高纳米颗粒的稳定性。辅助脂质分子:调节纳米颗粒的流动性。PEG修饰脂质:提高LNP的稳定性,调节纳米颗粒的大小。

金斯瑞:全球领先的基因合成领域龙头企业

金斯瑞于年在美国新泽西州成立,年在港股上市,拥有金斯瑞生物科学(生命科学服务及产品平台)、百斯杰(工业合成生物学平台)、金斯瑞蓬勃生物(生物药CDMO平台)、传奇生物(细胞疗法平台)四家子公司,在中国、美国、日本、欧洲等地区均建立了研发生产基地,具备全球化生产和销售能力。公司于年开始提供实验室级别质粒服务,为国内最大cGMP级质粒生产商,供应国内目前所有mRNA疫苗项目质粒,提供临床前到商业化全阶段质粒供应。营收快速稳健增长,收入结构逐步多元化。至年,营收由3.67亿元提升至32.64亿元,CAGR+31.41%。

诺唯赞:国内生物试剂领域领先企业

诺唯赞成立于年,围绕酶、抗原、抗体等功能性蛋白及高分子有机材料进行技术研发和产品开发,依托自主研发的蛋白质定向改造与进化平台,能够提供用于mRNA疫苗生产中从模板合成、转录、修饰到纯化的全套酶解决方案。立足生命科学上游原料研发,持续拓展下游终端产品线。公司基础科学研究院负责底层技术开发和上游核心原料开发,逐步切入下游产品市场扩充产品线,设立生命科学事业部、体外诊断事业部和生物医药事业部。

键凯科技:国际化聚乙二醇衍生物研发生产龙头

键凯科技成立于年,年科创板上市,是全球少数能进行GMP级聚乙二醇衍生物规模化生产的企业之一,为LNP递送系统辅料关键供应商。公司业务覆盖PEG原料、PEG衍生物、PEG修饰药物研制全流程,是mRNA疫苗企业研发新型LNP的重要合作伙伴。营收净利润同步高速增长,规模效应带动利润率稳步提升。-年营收CAGR+46%,归母净利润CAGR+70%。业务快速放量产能规模效应,利润率稳步提升,Q1公司毛利率和净利率达86.37%、51.90%,同时公司加大研发投入,Q1研发费用率18.81%。

3.他山之石——海外mRNA三巨头

Moderna:引领mRNA传染病疫苗,布局全面的新兴BioPharm

Moderna成立于年,年登陆Nasdaq。由开发出mRNA诱导多能干细胞RiPSCs的哈佛医学院副教授DerrickRossi、美国三院院士“组织工程与药物递送之父”RobertLanger、风投机构FlagshipPioneering创始人NoubarAfeyan等创立。公司在传染病疫苗、肿瘤疫苗、蛋白替代等领域全面布局,研发数量全球第一,进度全球领先;重点布局传染病疫苗领域。具备从研究发现、药物开发、临床生产全流程平台,新冠疫苗验证平台技术,补齐商业化能力版图。药物发现平台:SOFTWAREOFLIFE;药物优化平台:DesignStudio。临床与生产平台:马萨诸塞州cGMP临床中心,每年超过批次,具备一体化生产能力。新冠疫苗商业化:年新冠疫苗销售收入.75亿美元,Q1为59亿美元。

BioNTech:专注mRNA肿瘤疫苗研发

BioNTech于年成立于德国,年登陆Nasdaq,由肿瘤科医生、德国土耳其裔夫妇Uurahi和ezlemTüreci创立,致力于开发mRNA癌症免疫疗法,于年切入新冠疫苗研发。公司与辉瑞合作打通商业化渠道,新冠疫苗持续放量(公司拥有德国、土耳其地区的商业化权益及其他地区销售分成)。BNTb2年销售额约亿美元,Q1为亿美元;公司年收入.89亿美元。

CureVac:专利储备丰富的mRNA首发企业

CureVac成立于年,位于德国图宾根,年登陆Nasdaq,是第一家成立的专注mRNA技术的研发企业;由IngmarHoerr基于博士期间在RNA领域的研究发现创立,年公司CEO更换为DanielMenichella。公司拥有项专利,数量业内第一;具备从药物发现至生产全流程能力,研发出流动生产车间TheRNAPrinter。公司暂无商业化产品;共14条研发管线,4条进入临床I期,分别为2代新冠疫苗、流感疫苗、狂犬疫苗、实体肿瘤疫苗。年6月宣布一代新冠疫苗CVnCoV有效率为47%,III期临床失败原因:1)使用未修饰的mRNA;2)疫苗使用剂量低;3)没有低温保存;4)I/II期临床数据同比不佳而迅速推进III期临床。

4.风起云涌——国内mRNA疫苗企业

艾博生物:新冠mRNA疫苗ARCoV曙光将至

艾博生物成立于年,年1月新冠mRNA疫苗项目ARCoV立项,当年6月获得国内首个IND批文,年9月启动国际多中心III期临床,目前正在等待揭盲,有望于年底申报上市。公司于-年间完成4轮超10亿美元融资,投后估值接近亿元。ARCoV仅用新冠病毒S蛋白RBD片段,使用自研LNP递送载体;生产模块化厂房已建设完毕,设计年产能2亿剂。ARCoVI期临床数据显示:15g诱导的最高中和抗体滴度为对照组2倍(vs.71),全身性副作用发生率90%,全身性3级副作用发生率30%;可在2-8摄氏度保持稳定至少6个月。

斯微生物:拥有独家LPP递送载体技术

斯微生物于年在上海张江成立,由美国MDAnderson肿瘤中心博士团队归国创立;年7月,公司获得康奈尔大医院沈海法教授发明的mRNA递送技术——脂质多聚物纳米载体技术平台(LPP/mRNA)相关专利的全球独家授权。LPP递送载体可规避LNP的专利纠纷风险,有望带来差异化疗效。新冠疫苗年1月获批IND,为国内第二;目前处于II期临床。个性化肿瘤疫苗前景可期。个性化肿瘤疫苗SM-Neo-Vac-1为第一个产品,年11月完成首例患者给药,针对晚期消化系统肿瘤患者。SM-Neo-Vac-1联合PD-1特瑞普利单抗治疗非小细胞肺癌也已进入I期临床。

5.mRNA技术未来发展趋势

mRNA技术应用:预防性疫苗/治疗性疫苗/治疗性药物三大领域

mRNA技术应用场景广阔,可分为预防性疫苗/治疗性疫苗/治疗性药物三大类。预防性疫苗针对传染病,包括流感、RSV、HIV等疾病;治疗性疫苗集中在肿瘤疫苗领域;治疗性药物包括通过mRNA技术替代抗体、细胞因子等药物;此外还有mRNA技术应用于细胞重编程、再生疗法等领域。

新冠mRNA疫苗年市场规模有望达到亿美元

新冠mRNA疫苗年市场规模有望达到亿美元:年BNTb2销售额约为亿美元,mRNA销售额为.75亿美元,合计约亿美元;H1BNTb2销售额为亿美元(不含复星医药),Q2环比-47.28%;H1mRNA-销售额为亿美元,Q2环比-25%;H1合计销售亿美元,Q2环比-42.53%;目前全球新冠疫苗基础免疫全程接种率已达61%,加强针接种率已达27%,增速均已放缓;年新冠疫苗市场主要由第三针加强针接种驱动;在携带大量突变的Omicron变异株扰动下,目前BA.4/BA.5变异株已成为全球主要流行的新冠毒株,引爆变异株加强针接种需求;经历年的产能扩张和冷链运输设施建设,mRNA新冠疫苗供给已不再被产能限制,凭借强大保护力优势在全球渗透率进一步提升;同时考虑mRNA疫苗的降价因素;预计新冠mRNA疫苗Q3、Q4环比增速50%,对应年市场规模亿美元。

非新冠疫苗mRNA市场规模有望在年达到亿美元

mRNA预防性疫苗有望在年亿美元预防性疫苗市场中达到20%渗透率,对应市场规模亿美元;mRNA肿瘤疫苗有望在年达到0.5%渗透率,按照万癌症患者基数,个性化治疗肿瘤疫苗全疗程10万美元/人价格计算,对应市场规模亿美元;mRNA蛋白替代疗法有望取代部分蛋白药物市场,按照年蛋白药物市场规模亿美元计算,假设mRNA蛋白替代疗法替代率达到3%,对应市场规模为66亿美元;mRNA其他领域应用产品也将陆续上市,包括过敏免疫治疗、再生医学疗法(基因编辑)、医美等领域,按照基因编辑再生医学疗法亿美元的市场规模计算,假设mRNA疗法渗透率为5%,对应市场规模9亿美元。

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