慢性肾脏病(chmnickidneydisease,CKD)是指各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍≥3个月,包括肾小球滤过率(GFR)正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常。及影像学检查异常,或不明原因GFR下降(GFR60m‰in)超过3个月。
国内流行病学调查数据显示,人群中10.7%患有CKD,CKD涉及的已经不是简单的医学问题,而是整个社会面临的健康问题。
目前CKD的治疗方法主要是肾脏替代疗法,包括维持性透析治疗和肾移植,然而因肾移植供体紧张。维持性透析治疗不能完全替代肾脏功能而存在着明显的局限性。因此CKD治疗方法亟待于进一步探索。
近年来,随着干细胞技术的发展及再生医学的兴起。干细胞治疗各种疾病的基础及临床研究越来越多,而干细胞也为CKD的治疗提供了新的治疗途径。
不同类型的干细胞治疗CKD(基础研究)
胚胎干细胞(ESC)治疗CKD
1、张玉瑞等通过体内实验验证了人ESC诱导得到的肾前体细胞,对慢性肾衰竭起到明显的抑制及延缓作用。其团队使用第39~44代的人ESC诱导分化获得肾前体细胞,随后将肾前体细胞通过尾静脉移植至慢性肾衰小鼠模型。结果发现移植细胞后第7、15天小鼠肾功能明显改善,死亡率低于模型组。
2、Geng等将复合在微晶明胶上的鼠ESC移植到慢性肾病大鼠剩余肾组织上。并用大网膜包裹移植物以促进其与组织的融合。
12周后,通过检测血清肌酐、尿素氮、24h尿蛋白、肾脏病理和肾小管损伤评分结果来评价肾脏功能,结果表明细胞干预组大鼠血尿素、肾小球硬化指数、肾小管损伤指数明显低于未干预组。
上述体内实验进一步验证了ESC治疗CKD的有效性。这些研究均为临床研究奠定了基础。
诱导多能干细胞(iPSC)治疗CKD
年Yamanaka小组将Oct4、sox2、c-Myc和klf4个基因转入到小鼠成纤维细胞内,使其重编程具有干细胞潜能,这一研究为再生医学提供了新方向。
刘等人通过在体内实验证实了iPSC可以有效延缓CKD的进展,其团队通过给5/6肾脏切除的大鼠注射iPSC,结果发现大鼠血肌酐、蛋白尿降低,而肌酐清除率上升,VEGF表达增高。病理结果表明其可以减轻巨噬细胞浸润和肾小球硬化。
干细胞治疗CKD的机制
①:EPC起源于骨髓,当组织受到刺激或损伤时。可以通过外周血循环至损伤部位分化为内皮细胞直接修复受损组织,也可通过旁分泌作用间接修复受损组织。
Krenning等研究表明CKD患者的EPC数量较健康人减少、功能弱,而EPC减少是导致CKD患者心血管事件高发的独立危险因素口。
Zhu等、Ebrahimi等通过动物实验验证了EPC能够促进肾脏血管的微循环,改善肾功能。
研究发现EPC通过激活P13K—Akt信号通路减轻大鼠肾脏缺血再灌注损伤。
②:目前许多研究结果表明MSC可以分化为肾小管上皮细胞、肾小球系膜细胞、足细胞、肾脏干细胞和肾小球内皮细胞。此外体内实验也证明移植MSC可以改善肾功能,同时减轻肾脏损伤。
临床研究
除了上述基础研究外,部分研究已经进入临床试验阶段。
Choi等纳入30例CKD患者。通过静脉途径注射自体骨髓MSC,结果发现细胞移植后第1、3、6个月,移植组血清肌酐清除率明显高于对照组,且2例患者蛋白尿消失。
Shekarchian等进行了一个为期1年的单臂临床实验,给7例不同原因导致的CKD患者单次输注自体骨髓MSC。结果6例患者血肌酐水平,肾小球滤过率(eGFR)无明显改善,但是未发现细胞输注的不良反应,证明了细胞移植的短期安全性和耐受性。
未来展望与挑战
干细胞作为治疗CKD的一种潜在方式,引起了许多学者的