去年10月，清华大学北京信息科学与技术国家研究中心研究员谢震课题组在《自然通讯》（NatureCommunications）发表了题为“使用合成基因线路编程用于癌症免疫疗法的溶瘤腺病毒”（Oncolyticadenovirusprogrammedbysyntheticgenecircuitforcancerimmunotherapy）的研究论文。
近日，加州生物技术公司SentiBio开发的用于急性髓性白血病（AML）的现货型CAR-NK细胞疗法SENTI-已经获得有效数据。该公司使用一种被称为“逻辑门基因回路”的技术来设计CAR-NK细胞，以靶向表达FLT3或CD33的AML细胞。在小鼠模型实验中，这些细胞提高了对AML的杀伤能力，同时识别EMCN蛋白的CAR结构确保免疫疗法不会误伤健康细胞。
同样使用逻辑门基因治疗靶向癌症的瑞士团队设计了一种基因疗法，通过识别多种细胞信息，精确靶向小鼠的肝癌。
（来源：magicmine）
当前，已被批准用于治疗肝癌的手段包括几种小分子药物和免疫疗法，但存在一些患者缺乏反应以及潜在的副作用等问题。当前的治疗手段仍有不足，需要出现不断精进的新疗法。
苏黎世联邦理工学院的科学家们创建的基因“逻辑门”，可以根据分子谱区分肿瘤细胞和非肿瘤细胞。
根据发表在《科学转化医学》上的结果，使用该系统的基因疗法与罗氏(Roche)的抗病毒药物Cytovene(ganciclovir)联合使用，显着降低了肝细胞癌（最常见的肝癌类型）小鼠的肿瘤负荷，同时避免伤害健康器官。
（来源：论文截图）
所谓靶向治疗，是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，也就是我们通常说的靶标进行特异性结合治疗，该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段。但这些靶点很少是癌细胞所独有的。
苏黎世联邦理工学院的团队认为逻辑门的集成可以处理不同的分子输入并相应地采取行动，可能会提高癌症治疗的准确性。
肝癌细胞表达转录因子HNF1A和HNF1B，它们也过度表达肿瘤相关转录因子SOX9和SOX10。该团队提出了一个“AND”门，只有当细胞中同时存在HNF1A/B和SOX9/10时，该门可以触发治疗作用。
但一些健康的肝细胞也表达SOX9。为了提高靶向精度，当遇到在健康细胞而非肿瘤细胞中高度表达的microRNA时，该团队添加了一个“NOT”门来关闭系统。
经过几轮筛选和测试后，研究人员最终确定了let-7c，该microRNA在健康肝细胞和肝癌细胞之间显示出显著的活性差异，并且还发现它在所有其他器官中都具有很强的活性。
let-7基因家族与人类癌症密切相关，并充当肿瘤抑制因子。例如，肺癌有几个关键的致癌突变，包括p53、RAS和MYC，其中一些可能与let-7的表达降低直接相关，并且可能被let-7的引入所抑制。
对于最终产品，研究人员将逻辑门与称为HSV-TK的疱疹病毒基因配对。如果细胞成功通过这两个门，就会触发HSV-TK蛋白的产生，该蛋白可以将Cytovene转化为杀伤癌细胞的有效化合物。
研究人员报告说，在患有肝癌的小鼠中，这种治疗显着降低了肿瘤负荷，而用安慰剂、单独编码完整生物计算系统的载体或单独的Cytovene治疗的对照动物显示出指数级的肿瘤生长。仅使用AND门和Cytovene的疗法确实产生了很强的抗肿瘤作用，但随着整体健康状况的恶化，接受治疗的啮齿动物很快就会减轻体重。相比之下，接受全面治疗的小鼠没有出现明显的副作用。
逻辑门基因电路能够同时寻找多个靶标来解决肿瘤细胞之间的差异，并且有望避免高毒性，因此在癌症研究中引起了人们的兴趣。
该研究的作者共同创立了一家名为PatternBioSciences的初创公司，利用基因电路技术开发可编程癌症基因疗法。联合创始人Yaakov(Kobi)Benenson在媒体采访中表示，目标是推进新型肝癌疗法，与现有选择相比，具有更高的特异性和安全性。
（来源：生辉SynBio根据CBInsights数据整理）
该公司预计将在5年为其逻辑门基因疗法启动首次人体研究。Benenson说，这家瑞士初创公司旨在建立一个生物分子计算平台，使用多组学数据来挑选逻辑门设计的目标。
他补充说，该公司最初的重点是肝癌，但它也在探索合作机会，将该技术扩展到其他适应症，如中枢神经系统和炎症性疾病。该公司已经筹集了天使投资，并吸引了瑞士创新机构Innosuisse等的研究资金。
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