多年以后,面对Moderna公司的千亿市值,JasonSchrum一定会回想起自己忍着关节疼痛(退行性关节炎),独自在阴暗的地下室反筛选修饰核苷酸,终成利器的那个遥远下午。尽管从原创新的角度来看,Schrum的发现无法和Karikó相提并论,但是正是因为他在年3月的发现—N1-Methyl-Pseudouridine可以消除体外合成mRNA的免疫原性,提升翻译效率,才使得Moderna公司另辟蹊径,绕开宾夕法尼亚大学假尿嘧啶化学修饰mRNA的专利限制,在mRNA技术产业化道路上,无所牵制地快速迈进。
独具慧眼年,波士顿儿童医学院的干细胞生物学家DerrickRossi成功利用体外合成的mRNA,过表达4种经典的Yamanaka因子,编程已经分化的人类细胞,成功将其转变为诱导性多能干细胞(iPSC)。以同样的mRNA技术,还能将重编程后的诱导性多能干细胞定向重新分化形成终末分化的肌原细胞(myogeiccell)。要通过mRNA技术实现细胞重编程,必须要克服2个难题。首先,mRNA很容易在细胞内降解,无法达到编码因子需要持续表达2周的要求。Rossi及其博后Warren仔细检查mRNA转染细胞后,重编程因子表达水平的动力学后,得出结论,需要进行每日转染以维系重编码因子的表达水平。这就带来一个非常关键的问题,如何才能避免外源mRNA引发的抗病毒效应。他们在体外合成mRNA时,用假尿嘧啶替换尿嘧啶,甲基胞嘧啶替换胞嘧啶,极大地消除了免疫原性,实现外源蛋白的高效表达。
Rossi及其博后Warren将这项代表着再生医学重大进步的研发成果发表在Cellstemcell—HighlyefficientreprogrammingtopluripotencyanddirecteddifferentiationofhumancellsusingsyntheticmodifiedmRNA,这项研究引起了RobertLanger和Afeyan极大的